Jerusalem Post
Дорон Куперштейн
Новое исследование выявило новую стратегию лечения смертельно опасного рака путем комбинирования существующих препаратов для косвенного ослабления роста опухоли, что может иметь потенциальные последствия для других видов рака.
Новое исследование предлагает новую терапевтическую стратегию для одного из самых смертоносных типов рака. Вместо прямого воздействия на центральную мутацию, вызывающую заболевание, исследователи, комбинируя существующие препараты, нашли косвенный способ ослабить механизм роста опухоли. Полученные результаты могут повлиять на лечение других типов рака в будущем.
Рак поджелудочной железы считается одним из самых сложных и смертельно опасных видов рака для лечения. Одной из его распространенных форм является протоковая аденокарцинома поджелудочной железы — агрессивная опухоль, которая обычно выявляется на поздней стадии и лишь в ограниченной степени поддается существующим методам лечения.
Новое исследование представляет инновационный терапевтический подход, который может открыть новые возможности в борьбе с этим заболеванием — использование комбинации препаратов, уже применяемых в медицине.
Главная проблема: мутация KRAS.
В подавляющем большинстве случаев рака поджелудочной железы обнаруживается мутация в гене KRAS. Эта мутация приводит к тому, что белок KRAS остается постоянно активным и посылает сигналы, которые вызывают неконтролируемое деление раковых клеток.
Эти сигналы передаются по биологическому пути, который включает, помимо прочего, сигнальный путь RAF-MEK-ERK, активирующий механизмы, способствующие росту опухоли.
Хотя ген KRAS считается ключевым фактором развития рака поджелудочной железы, попытки разработать лекарства, непосредственно нейтрализующие его, увенчались лишь частичным успехом. Одна из причин заключается в том, что специфическая мутация KRAS, на которую можно воздействовать с помощью лекарств, относительно редка при раке поджелудочной железы, и опухоли, как правило, приобретают устойчивость к лечению.
Вместо того чтобы пытаться напрямую блокировать KRAS, исследователи изучили другой механизм в системе регуляции клетки.
Важный белок, называемый RB1, действует как своего рода «тормоз» клеточного цикла и предотвращает неконтролируемое деление. Когда RB1 активен, он может ингибировать активность KRAS и сигнальные пути, способствующие росту опухолей.
Однако при раке поджелудочной железы активность RB1 нейтрализуется другой белковой системой, называемой осью циклин D1-CDK4/6-RB1. Эта система отключает RB1 и позволяет раковым клеткам продолжать деление.
Использование имеющихся наркотиков
Для восстановления активности RB1 исследователи использовали препараты из группы ингибиторов CDK4/6 — препараты, уже применяемые в лечении рака молочной железы.
Эти препараты предотвращают инактивацию RB1, позволяя ему возобновить свою функцию в качестве белка-супрессора опухолей.
Сначала стало ясно, что эти препараты успешно останавливают деление раковых клеток и заставляют их переходить в особое биологическое состояние, называемое клеточным старением, — состояние, при котором клетка перестает делиться, но не умирает.
Хотя лечение и остановило рост опухоли, оно не вызвало достаточной гибели раковых клеток. Исследователи обнаружили, что клетки способны активировать механизмы выживания.
Новое исследование представляет инновационный терапевтический подход, который может открыть новые возможности в борьбе с этим заболеванием — использование комбинации препаратов, уже применяемых в медицине (источник: SHUTTERSTOCK).
Выяснилось, что после лечения активируется дополнительный сигнальный путь, включающий рецептор под названием EGFR. Этот путь повторно активирует сигналы роста в клетках и помогает им выживать.
Для преодоления этого механизма выживания исследователи объединили препараты, блокирующие CDK4/6, с препаратами, блокирующими EGFR, в том числе:
• Гефитиниб
• Цетуксимаб
Комбинация препаратов позволила вызвать гибель раковых клеток в различных экспериментальных моделях, включая модели на мышах и имплантированные в эксперименты человеческие опухоли.
Новый принцип лечения: сенолиз
Исследование также выявило еще один важный терапевтический механизм, называемый сенолизом, — избирательное удаление клеток, перешедших в состояние клеточного старения.
На первом этапе препараты вызывают прекращение деления раковых клеток и их переход в состояние старения. Затем блокада сигнального пути EGFR приводит к гибели этих клеток.
Исследователи подчеркивают, что последовательность лечения имеет особое значение: сначала необходимо вводить препараты, вызывающие клеточное старение, и только потом препараты, уничтожающие эти клетки.
Одна из проблем, связанных с такими методами лечения, — это повреждение здоровых клеток, вступающих в стадию старения. Для изучения этого вопроса исследователи использовали усовершенствованные модели мышей, позволяющие отслеживать стареющие клетки в организме.
Результаты оказались обнадеживающими: после лечения в здоровых тканях не было обнаружено признаков клеточного старения, что указывает на возможность существования безопасного терапевтического окна.
Последствия не только для рака поджелудочной железы
Исследователи отмечают, что новый подход может быть актуален и для других типов рака, в которых существуют аналогичные механизмы, включающие взаимодействие онкогенных генов и белков-супрессоров опухолей.
Еще одним преимуществом является то, что лечение основано на препаратах, уже одобренных для медицинского применения, что может ускорить переход к клиническим испытаниям на людях.
В настоящее время рак поджелудочной железы считается одним из самых смертельных видов рака с крайне низкими показателями выживаемости. Поэтому любой прорыв в понимании биологических механизмов этого заболевания может иметь большое значение.
Новое исследование демонстрирует, как глубокое понимание молекулярных взаимодействий внутри клетки может привести к разработке новых терапевтических стратегий — даже когда центральная мишень, такая как KRAS, долгое время считалась недоступной для лекарственной терапии.
Если эти результаты подтвердятся в клинических исследованиях, в конечном итоге может появиться возможность разработать более эффективное лечение одного из самых трудноизлечимых видов рака.
